Kiss Manyi 1911. március 12-én született az erdélyi Magyarlónán, de már csecsemőként Zágonba vitték, ahol nagynénje és férje fogadták örökbe. Boldog gyermekkora volt, amelyre mindig szeretettel emlékezett vissza. Kisgyermekkorában zongoraművésznőnek készült, de már tizennégy évesen a kolozsvári Izsó Miklós féle színitanodába jár, első szerepeit is itt kapta.
A színésznő 1926-tól Kolozsvárott, 1928-tól Miskolcon, majd 1929 és 1932 között Szegeden játszott. Pályafutása kezdetén szubrett és komika szerepeket alakított, 1932 után egy ideig olasz artista férjével külföldi cirkuszokban lépett fel. A fővárosi operettszínház szerződtette 1938-ban, de számos más teátrumban is játszott. A Madách Színházhoz 1954-ben került. Az 1950-es években figyeltek fel drámai tehetségére a Kurázsi mama című Brecht-műben.
Kiss Manyi 1936-tól filmezett, egy híján száz filmet forgattak vele. A legemlékezetesebbek közé tartozik a Torockói menyasszony (1937), a Pénz áll a házhoz (1939), a Hintón járó szerelem (1954), a Körhinta (1955), a Házasságból elégséges (1961), a Mici néni két élete (1962), a Butaságom története (1965) és a Hahó, Öcsi (1970).
Legalapvetőbb tulajdonsága a természetesség volt. Ha a mesterség titkai felől faggatták, így válaszolt: „elolvasom a szerepet, megtanulom, utána meg eljátszom”. Arra a kérdésre, hogy milyen technikát használ a színészi átalakuláshoz, azt mondta: „szeretni kell a szerepet, s akkor minden hangsúly oda kerül, ahová való”.
Jászai-díjat 1954-ben, Kossuth-díjat 1957-ben kapott, 1962-ben érdemes, 1964-ben pedig kiváló művészi címmel tüntették ki.
Pályafutásának négy és fél évtizede alatt mindig dolgozott, napjait a színház, a rádió, a filmgyár és később a televízió között osztotta meg. Felkérést sohasem utasított vissza, szerepet nem mondott le, a legfárasztóbb forgatásokat és próbákat is szó nélkül vállalta. Minden szerepében emlékezetes alakítást nyújtott. Három héttel hatvanadik születésnapja után, 1971. március 29-én halt meg Budapesten.