A New York-i felső középosztálybeli zsidó családból származó, 1923. október 27-én született Roy Fox Lichtenstein művészetek iránti fogékonysága korán megmutatkozott.
Már iskolás évei alatt tehetségesen festett, rajzolt, klarinétozott és zongorázott a dzsessz-rajongó fiú, aki végül 1940-ben az Ohiói Állami Egyetem képzőművészeti karára iratkozott be. Tanulmányait a második világháború szakította félbe, 1943-tól a gyalogságnál szolgált, az európai hadszíntéren. A háború után rövid ideig francia nyelvet hallgatott a Sorbonne-on. Amerikába visszatérve diplomát szerzett, és oktatói státuszt kapott az egyetemen. 1951-ben rendezett először önálló kiállítást New Yorkban, majd Clevelandben dolgozott ipari rajzolóként, rajztanárként és reklámtanácsadással is foglalkozott.
1956-ban készítette a Tízdolláros bankjegy című sorozatot, amelyben a szürrealista stílusjegyek mellett már megjelentek a mindennapok ipari méretekben előállított tömegtárgyai, a fogyasztói társadalomra jellemző banális, ámde bálványozott jelképek. Lichtenstein 1957-től a New York-i állami, majd a Rutgers egyetemen tanított, miközben folyamatosan kísérletezett különböző témákkal és módszerekkel. Nagy hatást gyakorolt rá Allan Kaprow, a performanszművészet úttörője és az úgynevezett New Jersey-i iskola, amelynek tagjai arra törekedtek, hogy a mindennapi élet elcsépeltnek tűnő témáit bevonják a művészetbe. Sokat merített reklámgrafikákból, képregényekből és az olyan rajzfilmalakokból, mint Miki egér vagy Donald kacsa.
1961-től festményeit kizárólag képregényekből és rágógumi-csomagolásokról ismert figurák, valamint hirdetések szereplői népesítették be. Bonyolult szerelmi és háborús történeteket sűrített egyetlen képbe, minimálisra redukált eszközökkel, a képregényekhez hasonlóan a tárgyakat, alakokat eltúlzott színekkel és vastag kontúrral rajzolva meg. Pointilista, úgynevezett Ban-Day technikával a képregénykockákhoz hasonlóan raszterhálók és festék segítségével hozott létre „pöttyös felületű” vásznakat, buborékokba írt szövegei szándékoltan hemzsegtek a közhelyektől. 1961-ben Look Mickey című képével keltett nagy feltűnést, ezt követte 1963-ban a képregény ihlette Whaam! és a Drowning Girl.
Ikonikus műveit a popkultúra és a reklámipar eszközeinek tudatos használatával és továbbgondolásával teremtette meg. Művészetét azonban sokan élesen kritizálták, vulgárisnak tartották, a Life magazin még azt is felvetette, nem Lichtenstein-e Amerika legrosszabb művésze. A kérdés éppen ellenkező hatást ért el, reflektorfénybe helyezte a festő munkáit, akinek neve immár egész Amerikában ismerősen csengett, a pop-art egyik vezető egyénisége lett.
1964-ben felkérték, hogy készítsen hatalmas freskót a New York-i világkiállítás állami pavilonjába, 1966-ban pedig részt vett a Velencei Biennálén, és ugyanabban az évben ő volt az első amerikai művész, aki kiállított a londoni Tate Galleryben. 1967-ben és 1968-ban önálló tárlatot rendezett Pasadenában és a New York-i Guggenheim Múzeumban, a hetvenes években már Európában, Amszterdamban, Londonban, Hannoverben és Bernben is kiállítása nyílt.
A hatvanas évek végétől stilizált tájképek, Picasso, Henri Matisse, Salvador Dalí műveinek újraértelmezett adaptációi kerültek ki a keze alól. Modern elnevezésű sorozatát geometrikus art deco elemek díszítik, az Ecsetvonások sorozat az absztrakt expresszionista stílus paródiája. A múlt század nyolcvanas éveitől egyre többet foglalkozott nagyméretű köztéri munkák tervezésével és kivitelezésével, fémből, műanyagból, zománcból készült, festett alkotásai egyszerre képek és szobrok.
Az ohiói Port Columbus nemzetközi repülőtér megrendelésére készült a majdnem nyolc méter magas Repülő ecsetvonások című szobra, a New York-i Equitable tornyot öt emelet magas freskója díszíti. E munkásságának betetőzése a Gaudí által ihletett, a barcelonai olimpia alkalmából 1992-ben felállított 20 méter magas, zománcozott csempével borított Barcelona Head című szobra. 1994-ben New Yorkban a Guggenheim Múzeumban rendeztek retrospektív tárlatot munkáiból.
Roy Lichtenstein 1997. szeptember 29-én halt meg New Yorkban. Az összetéveszthetetlen stílusú művész mintegy 4500 rajzot, festményt és nyomatot hagyott az utókorra. Művein jórészt washingtoni, New York-i és San Francisco-i múzeumok osztoznak, de európai galériák is őriznek szép számmal Lichtenstein-képeket, alkotásai láthatók a budapesti Ludwig Múzeumban is. Munkái közül az 1962-es Mestermű című festményért fizették ki eddig a legnagyobb összeget, a kép 165 millió dollárért cserélt gazdát 2017-ben. A bécsi Albertina Múzeum 2024 márciusában rendez centenáriumi kiállítást munkáiból.
Az MTVA Sajtóarchívumának portréja.