A kétszeres Oscar-díjas amerikai színész, filmrendező 1960. augusztus 17-én született az Egyesült Államokbeli Kaliforniában.
Az apai ágon litván és orosz zsidó, anyai ágon ír és olasz katolikus származású Penn kaliforniai művészcsaládba született. Édesapja rendező, édesanyja színésznő, öccse szintén színész volt, bátyja pedig zeneszerzéssel foglalkozik. Tizenkilenc évesen New Yorkba költözött, és hamarosan a Broadway egyik színházában játszott.
Tévésorozatokban kapott kisebb feladatok után a filmipar is felfedezte, 1981-ben közel kétezer jelentkező közül választották ki a Takarodó című katonai témájú dráma egyik szerepére. A következő évben már szakmai (és anyagi) sikert aratott a Változó világ című film főszerepében. A feladataira elmélyült környezettanulmányokkal készülő színész a fiatalkorúak börtönében játszódó Nehézfiúk kedvéért egy időre fegyintézetbe költözött, ahol igazi bűnözőnek nézték, s keményen fegyelmezték. A Lőtávolban 1986-os című alkotásban együtt játszott Chris testvérével és édesanyjával, aki nagyanyjuk szerepét alakította.
1985-ben egy videoklip forgatásán ismerkedett meg a popsztár Madonnával, akivel négy évig alkottak egy párt, akkoriban Penn még inkább az énekesnő férjeként volt ismert. Nem véletlenül, mert erre az időszakra esett pályafutása mélypontja: a feleségével forgatott Sanghaji meglepetésben még a legpocsékabb alakításért járó Arany Málna-jelölést is „kiérdemelte”. A csorbát válása után kiköszörülte, a Brian de Palma rendezte A háború áldozatai című vietnami háborús dráma erőszakos katonájaként, majd a Nem vagyunk mi angyalok című vígjátékban már ismét dicsérte a kritika. De Palmával később a Carlito útja, valamint a Zsákutca című filmeket forgatta.
Penn alkatához leginkább az erős, de sérülékeny karakterek állnak közel. Ilyen volt a Ments meg, Uram! halálraítéltje, amelyért megkapta a Berlinale Ezüst Medve-díját, és 1995-ben Oscar-díjra is jelölték. A filmvilág legrangosabb kitüntetését először 2003-ban A titokzatos folyó bosszúszomjas apa szerepéért, majd 2009-ben a Milk című filmben Harvey Milk melegjogi aktivista megformálásért kapta meg. A 21 gramm című filmért, amelyben egy beteg matematikust játszott meggyőzően, a velencei filmfesztivál legjobb férfi alakítás díjával ismerték el. Érdekesség, hogy ő az első férfi színész, akit Woody Allen-filmben (A világ második legjobb gitárosa) nyújtott alakításért Oscarra jelöltek (leszámítva persze magát Woody Allent).
1991 óta rendez is, az Indián vért a vietnami háború és egy Bruce Springsteen dal ihlette, Az ígéret megszállottja (főszerepben kedvenc színészével, Jack Nicholsonnal) Dürrenmatt nyomán készült. 2016-ban már ötödik alkalommal állt a kamera mögött, de a Charlize Theron és Javier Bardem főszereplésével forgatott, a libériai polgárháború idején játszódó Az utolsó próba visszafogott kritikákat kapott. Ugyanabban az évben az Angry Birds animációs film egyik figurájának ő kölcsönözte a hangját. Eddigi utolsó filmje a 2019-ben bemutatott életrajzi dráma (The Professor and the Madman).
1997-ben a legjobb férfi alakítás díjával térhetett haza Cannes-ból az Életem szerelme című filmben nyújtott játékáért, a francia városban 2008-ban a zsűri elnöke volt. 2015-ben tiszteletbeli César-díjjal (az Oscar-díj francia megfelelőjével) tüntették ki, színészi, rendezői és produceri munkáját több nemzetközi filmfesztiválon életműdíjjal ismerték el.
A közéletben jobbára sarkos állásfoglalásaival hívja fel magára a figyelmet. Többször felemelte szavát az iraki háború ellen, az egyneműek házassága mellett. 2002-ben George W. Bush elnököt támadó fizetett újsághirdetést tett közzé, elutazott Irakba és Iránba, a kommunista Kubába, a Hugo Chávez vezette Venezuelába, az egyiptomi tüntetőkhöz és a líbiai felkelőkhöz. Heves kritikákat váltott ki azzal is, amikor 2015-ben egy mexikói színésznővel együtt titkos interjút készített az akkor még szökésben lévő a Köpcös (El Chapo) néven ismert Joaquín Guzman mexikói drogbáróval.
Heves vérmérséklete többször is bajba sodorta: feleségei rendre bántalmazás miatt jelentették fel, emeltek vádat ellene vandalizmus és a közlekedési szabályok megsértése miatt, 1987-ben egy lesifotós megveréséért egy hónapot rács mögött töltött.
A humanitárius és jótékonysági ügyek iránti elkötelezettségéért 2011-ben első színészként tüntették ki az Amerikai Producerek Céhének Stanley Kramer-díjával. Ezt korábban csak produkcióknak ítéltek oda, ezek között volt a Nevem Sam című film is, amelyben Penn alakította a kislányáért harcoló, szellemileg visszamaradott apát. A 2010. januári haiti földrengés után néhány nappal már a katasztrófa helyszínén volt, és civil szervezetet hozott létre az újjáépítés támogatására, a szigetország megsegítésére a Cannes-i filmfesztiválon is estélyt rendezett. Tevékenységének elismeréseként a Berlinalén a Cinema for Peace elnevezésű díjat, Chicagóban a 2012 Peace Summit Award elnevezésű kitüntetést vehette át, a haiti elnök az ország különleges nagykövetévé nevezte ki.
A kilencvenes évektől Robin Wright színésznővel élt együtt, akitől két gyermeke is született, ez a házassága 2010-ben ért véget. 2020 júliusában harmadszor is megnősült, felesége a nála több mint harminc évvel fiatalabb Leila George színésznő.
